珠江医院季爱民课题组在siRNA药物递送领域取得新进展

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RNA干扰（RNA interference, RNAi）是一种哺乳动物细胞内天然存在的基因转录后沉默现象，该机制2006年被授予诺贝尔生理医学奖。 RNAi中的效应分子-小干扰RNA（small interference RNA, siRNA）分子在细胞内RNA解旋酶的作用下解链成正义链和反义链，其中的反义链通过RNA诱导的沉默复合物（RNA-induced silencing complex，RISC)介导，与靶mRNA的同源区进行特异性结合，并切割mRNA，断裂的mRNA随即降解，达到基因沉默（silence）的效果。自发现RNAi机制以来，科学家们开始尝试利用siRNA治疗一些常规药物无能为力的疾病，如癌症及病毒类疾病等。但核酸结构的 siRNA分子必需借助合适的给药载体介导，才能进入靶组织细胞内发挥沉默疾病相关基因表达的生物学功能。给药系统是世界生物医药界公认的开发siRNA药物的瓶颈问题。季爱民教授课题组一直致力于新型siRNA药物给药系统的研制。 该课题组在国家自然科学基金（NSFC30672557）资助下， 利用寡肽cyclo(RGDfK)（cRGD） 特异性结合肿瘤新生血管内皮细胞膜表达αvβ3受体的特点，将cRGD寡肽通过小分子接头分子直接共价偶联到沉默血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2） siRNA正义链的3’端，得到了cRGD-siVEGFR2分子；无需脂质体或脂质纳米粒介导，该分子能特异性进入表达αvβ3受体的新生血管内皮细胞并沉默靶基因的表达；经显微注射斑马鱼体内后，能够抑制斑马鱼新生血管的发育；经尾静脉注射给予A549人非小细胞肺癌细胞肿瘤模型裸鼠，该分子可靶向性分布进入肿瘤组织，有效沉默肿瘤组织中VEGFR2 mRNA 和蛋白的表达；连续给药后的研究发现，该结构分子可显著抑制肿瘤组织中血管的生成，引起大量肿瘤细胞凋亡，并最终抑制了肿瘤生长；同时初步证明体内外应用cRGD-siVEGFR2分子是安全无毒副作用的，没有引起免疫应答。本研究结果说明cRGD-siVEGFR2分子有可能开发为靶向性抑制血管生成治疗多种实体肿瘤的药物。

美国已有三十多个基于RNAi技术的药物进入了临床试验，部分临床试验结果显示了siRNA药物治疗疾病的优势和确切疗效。世界上多个生物制药大公司正在致力于siRNA 药物的研发。国内个别企业的siRNA药物研发处在临床前研究阶段。尽管迄今为止国内外还没有一种siRNA 药物正式上市，但siRNA药物的社会和市场潜在价值已初露端倪。

目前处在临床试验阶段的多个 siRNA分子药物，多采用局部直接给药，或经脂质及聚合物纳米粒囊化siRNA分子后给药，虽然取得了一些临床效果，但存在制剂制备工艺复杂、制剂稳定性差、载体材料有毒副作用、且制备成本昂贵，不宜工业化生产，临床使用顺应性差等缺点，延缓了siRNA药物市场化的进程。季爱民教授课题组用成熟的化学合成方法合成及修饰制备的 cRGD-siRNA分子，结构清楚，体内稳定性好，可直接经血管途径给药后循环进入靶组织细胞内发挥生物功能，避免了复杂的制剂制备工艺过程，制备药物的成本大大降低，容易工业化生产。

利用组织细胞靶向性小分子配体，直接修饰具治疗疾病的siRNA分子，成功实现了siRNA分子的药用价值，解决了生物医药界开发siRNA药物的瓶颈问题，为其它siRNA药物的开发提供了思路，必将推动siRNA分子药物的产业化进程。



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